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摘要糖基化（CDG）的人类先天性疾病的最常见原因是磷光合酶基因PMM2中的突变，它影响蛋白质N-连接的糖基化。酵母基因SEC53编码人类PMM2的同源物。我们进化了384个酵母，载有两个与人疾病相关的等位基因之一，SEC53-V238M和SEC53 -F126L或野生型SEC53。我们发现，1000代后，大多数种群弥补了与Sec53人疾病相关等位基因相关的慢增长表型。通过全基因组测序，我们确定了补偿性突变，包括已知的SEC53遗传相互作用。我们观察到其他基因的补偿性突变富集，其人类同源物与1型CDG相关，包括PGM1，该基因编码酵母中磷酸葡萄糖核酶的少量同工型。通过遗传重建，我们表明进化的PGM1突变是主要的，并且是特异性的遗传相互作用者，可恢复具有Sec53 -V238m等位基因的蛋白质糖基化和酵母的生长。最后，我们表征了纯化的PGM1突变蛋白的酶活性。我们发现，PGM1活性的减少（而不是消除）最好地补偿了与Sec53 -V238M等位基因相关的有害表型。广义，我们的结果证明了实验进化的力量，作为识别补偿与人类疾病相关等位基因的基因和途径的工具。
人类疾病酵母模型中磷光酶缺乏症的进化营救
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